Tokyo, Monaco e Basking Ridge, NJ - (19 settembre 2021) - Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) anti-TROP2 sviluppato da Daiichi Sankyo e AstraZeneca, mostra una risposta tumorale incoraggiante nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con alterazioni genomiche sensibili alla terapia mirata. Una sotto-analisi della coorte NSCLC dello studio di fase 1 TROPION-PanTumor01 è stata presentata al Congresso Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (#ESMO21) 2021.
Il cancro al polmone è il secondo tumore più comune e la principale causa di morte per cancro in tutto il mondo, con l'80-85% dei casi classificati come carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC). [i],[ii],[iii]
Per i pazienti con NSCLC avanzato con determinate alterazioni genomiche, il trattamento con la terapia mirata offre migliori tassi di risposta o sopravvivenza rispetto alla chemioterapia tradizionale. [iv] Tuttavia, una volta che queste terapie mirate sono esaurite, le opzioni di trattamento sono più limitate.[v] Sebbene nel carcinoma polmonare il TROP2 presenti alti livelli di espressione e sia associato a una scarsa sopravvivenza, attualmente non ci sono terapie anti-TROP2 approvate per il trattamento dei pazienti con NSCLC.[vi],[vii]
In 34 pazienti valutabili affetti da NSCLC con alterazioni genomiche sensibili alla terapia mirata, il trattamento con datopotamab deruxtecanha ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato del 35%, secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente in cieco. Sono state osservate dodici risposte parziali (35%) e 14 casi di malattia stabile (41%). Con un follow-up mediano di 13,4 mesi (range, 7-28 mesi), la durata mediana della risposta (DOR) è stata di 9,5 mesi (95% CI: 3,3-NE). L'attività clinica è stata osservata nei pazienti con mutazioni di EGFR (Ex19del, L858R), anche dopo trattamento con osimertinib, e in altre alterazioni genomiche sensibili alla terapia mirata.
Il profilo di sicurezza del datopotamab deruxtecan è stato coerente con quello osservato nella popolazione complessiva affetta da NSCLC arruolata nello studio TROPION-PanTumor01. I più comuni eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) sono stati nausea e stomatite. Un caso di malattia polmonare interstiziale (grado 5 alla dose di 8 mg/kg) è stato giudicato correlato al trattamento.
"L'identificazione delle alterazioni genomiche serve come importante tabella di marcia per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Tuttavia, la prognosi è sfavorevole dopo che la malattia progredisce nonostante le terapie mirate contro le alterazioni oncogeniche sottostanti. - Ha spiegato Edward B. Garon, MD, direttore di Oncologia Toracica, Jonsson Comprehensive Cancer Center presso l'Università della California, a Los Angeles. - Siamo molto incoraggiati dalla risposta tumorale osservata in questa analisi, in quanto i risultati supportano il potenziale di datopotamab deruxtecan nei pazienti affetti da NSCLC con alterazioni genomiche sensibili alla terapia mirata e progressione della malattia dopo il trattamento standard."
"Questi dati forniscono l'evidenza preliminare che datopotamab deruxtecan produce risposte tumorali in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con alterazioni genomiche sensibili a terapia mirata e precedentemente trattato. – ha dichiarato Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Vice Presidente Senior, Capo globale dello Sviluppo Oncologico, R&S di Daiichi Sankyo - Un'ulteriore conferma di questi risultati iniziali è in corso con lo studio di fase 2 TROPION-Lung05, dove il datopotamab deruxtecan viene valutato in questo specifico tipo di NSCLC con progressione della malattia dopo una terapia mirata e una chemioterapia a base di platino."
"Il TROP2 è associato a una prognosi sfavorevole e a una breve sopravvivenza globale mediana nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, una delle forme più comuni di cancro. - Ha dichiarato Cristian Massacesi, MD, Chief Medical Officer e Oncology Chief Development Officer di AstraZeneca. - Siamo lieti di condividere questi risultati aggiornati del nostro programma di sviluppo clinico TROPION, che si aggiungono all'evidenza del ruolo potenziale del datopotamab deruxtecan nei pazienti affetti da NSCLC con alterazioni genomiche sensibili alla terapia mirata."
La maggior parte dei pazienti (82%) di questa sotto-analisi aveva ricevuto almeno tre linee precedenti di terapia, tra cui la chemioterapia a base di platino (91%), TKI (85%), e immunoterapia (41%). I pazienti inclusi in questa analisi avevano tumori con mutazioni di EGFR (85%), fusione di ALK (9%), fusione di ROS1 (3%) e fusione di RET (3%). Tra quelli con mutazioni di EGFR, il 69% aveva ricevuto un precedente trattamento con osimertinib. Al momento del cut-off dei dati, ad 6 aprile 2021, il 12% dei pazienti è rimasto in trattamento con datopotamab deruxtecan.
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TROPION-PanTumor01
TROPION-PanTumor01 è il primo studio nell’uomo di datopotamab deruxtecan. E’ uno studio di fase 1 multicentrico, in aperto, in due parti, disegnato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare del farmaco in pazienti con tumori solidi avanzati refrattari o recidivanti al trattamento standard o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard, inclusi il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) e il carcinoma ormono-positivo (HR+) della mammella, della vescica, dello stomaco e dell’esofago.
La prima parte dello studio, con valutazione di crescenti dosi di farmaco, ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di datopotamab deruxtecan per determinare la dose massima tollerata e /o la dose raccomandata per l'espansione a pazienti affetti da NSCLC avanzato non resecabile. La parte dello studio relativa all'espansione della dose ha valutato ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di datopotamab deruxtecan a dosaggi selezionati (4 mg/kg, 6 mg/kg e 8 mg/kg) in pazienti con NSCLC. Sulla base dell'efficacia e della sicurezza preliminari, la dose di 6 mg/kg è stata identificata come dose raccomandata per ulteriori sviluppi. .[viii],[ix]
Gli obiettivi di sicurezza includono tossicità dose-limitanti ed eventi avversi seri. Gli endpoint di efficacia includono tasso della risposta oggettiva (ORR), tasso di durata della risposta (DCR), tempo alla risposta, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS). Sono in fase di valutazione anche gli obiettivi di farmacocinetica, di biomarcatori e immunogenicità.
Il Carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC)
Il cancro al polmone è il secondo tumore più comune e la principale causa di mortalità legata al cancro in tutto il mondo, con l'80-85% dei casi classificati come carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC). [x],[xi] Il NSCLC viene diagnosticato in uno stadio avanzato in più del 50% dei pazienti e spesso ha una prognosi sfavorevole, con un peggioramento degli esiti ad ogni successiva linea di terapia.[xii],[xiii],[xiv]
La maggior parte dei pazienti con NSCLC avanzato di solito è sottoposto a una chemioterapia a base di platino come trattamento di prima linea.[xv] L'introduzione di terapie mirate e inibitori del checkpoint del sistema immunitario negli ultimi due decenni ha creato nuove opzioni di cura e ha condotto il trattamento verso un approccio più personalizzato. [xvi]
Un certo numero di terapie mirate offre una migliore efficacia rispetto ai tradizionali regimi di chemioterapia e sono approvate per il trattamento del NSCLC con alterazioni genomiche specifiche. [xvii] Le alterazioni più comuni per le quali le terapie mirate sono approvate sono quelle dell’EGFR (circa dal 10 al 35% di frequenza) e il riarrangiamento ALK (circa il 3-7%). I pazienti alla fine sviluppano resistenza alle terapie disponibili.[xviii]
Il TROP2
Il TROP2 (antigene 2 della superficie cellulare dei trofoblasti) è una glicoproteina transmembrana ampiamente espressa in diversi tipi di tumori solidi, incluso il carcinoma del polmone non a piccole cellule. [xix],[xx] La ricerca ha mostrato come l'espressione di TROP2 sia associata alla crescita e proliferazione delle cellule tumorali e ad una scarsa sopravvivenza globale e libera da progressione, in differenti tumori solidi. [xxi],[xxii] Sebbene il TROP2 sia espresso in tutti i sottotipi di carcinoma polmonare, i risultati di uno studio sul NSCLC hanno dimostrato l’espressione di TROP2 in tutti i casi di adenocarcinoma e nel 92% dei casi di carcinoma a cellule squamose (le forme più comuni di NSCLC), mentre uno studio separato ha trovato un’alta espressione di TROP2 nel 64% degli adenocarcinomi e nel 75% dei casi di carcinoma a cellule squamose. [xxiii],[xxiv] Tuttavia, nessuna terapia anti-TROP2 è attualmente approvata per il trattamento di pazienti con NSCLC. [xxv]
Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) anti-TROP2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo, datopotamab deruxtecan è uno dei tre principali ADC della pipeline oncologica di Daiichi Sankyo e uno dei programmi più avanzati della piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca.
Datopotamab deruxtecan è composto da un anticorpo monoclonale umanizzato anti-TROP2 IgG133 sviluppato in collaborazione con la Sapporo Medical University, collegato a un carico citotossico composto da un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecan, tramite un linker scindibile a base tetrapeptidica. [xxvi]
A livello globale, è attualmente in corso un ampio programma di sviluppo chiamato TROPION, con trial che valutano l’efficacia e la sicurezza di datopotamab deruxtecan nel trattamento di diversi tumori, inclusi il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), il carcinoma mammario HR positivo, il carcinoma vescicale, gastrico ed esofageo. Sono inoltre in corso ulteriori studi in combinazione con altri trattamenti oncologici come l’immunoterapia.
La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente ENHERTU, a cui si aggiunge datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di ENHERTU e datopotamab deruxtecan.
Daiichi Sankyo in Oncologia
Il portfolio oncologico di Daiichi Sankyo è sviluppato da un team di scienziati di prim’ordine che si spingono oltre il pensiero tradizionale per creare trattamenti significativi per le persone affette dal cancro. Ancorata alla sua nuova tecnologia DXd degli anticorpi monoclonali coniugati (ADC), la ricerca di Daiichi Sankyo include laboratori di biologia, chimica medica, diagnostica e altri laboratori di ricerca in Giappone e Plexxikon Inc., il suo centro di Ricerca e Sviluppo specializzato sulla struttura delle piccole molecole a Berkeley (California). Daiichi Sankyo collabora anche con partner accademici e aziendali per far progredire ulteriormente la conoscenza del cancro mentre si avvicina all’ambizioso obiettivo di diventare un leader globale in oncologia entro il 2025.
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Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un Gruppo attivamente impegnato nello sviluppo e diffusione di terapie farmaceutiche innovative con la mission di “contribuire all’arricchimento della qualità della vita in tutto il mondo”, facendo leva su una ricerca scientifica e una tecnologia di prima classe. Oltre a mantenere il suo attuale portafoglio di farmaci per il trattamento del tumore e delle malattie cardiovascolari, Daiichi Sankyo si dedica principalmente allo sviluppo di nuove terapie per le persone affette da cancro o da altre malattie con elevati bisogni medici non ancora soddisfatti. Con oltre 100 anni di esperienza scientifica e una presenza in più di 20 Paesi, Daiichi Sankyo e i suoi 16.000 dipendenti in tutto il mondo, contano su una ricca eredità di innovazione per realizzare la Vision del Gruppo al 2030 di diventare una “Global Healthcare Company Innovativa che contribuisce allo Sviluppo Sostenibile della Società”. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it
[i] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Accessed August 2021
[ii] ASCO. Cancer.net. Lung Cancer – Non-Small Cell. Accessed August 2021.
[iii] Cheema PK, et al. Curr Oncol. 2019; 26(1):37-42
[iv] Yuan, et al. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2019; 4:61
[v] Scagliotti GV, et al. Cancer Treat Rev. 2015;41(6):465-475.
[vi] Mito R, et al. Pathology International. 2020; 70(5):287-294.
[vii]American Cancer Society. Treating NSCLC. Accessed September 2021.
[viii] Meric-Bernstam F, et al. ASCO 2021. Abstract 9058.
[ix] Spira A, et al. WCLC 2020. Abstract 3407.
[x] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Accessed August 2021.
[xi] Cheema PK, et al. Curr Oncol. 2019; 26(1):37-42.
[xii] Siegel R, et al.CA Cancer J Clin. 2021;71:7-33
[xiii] Walters S, et al. Thorax. 2013;68:551-564.
[xiv] Hardstock F, et al. BMC Cancer. 2020;20(1):260.
[xv] Economopoulou P, et al. Ann Transl Med. 2018 Apr; 6(8):138.
[xvi] Economopoulou P, et al. Ann Transl Med. 2018 Apr; 6(8):138.
[xvii] Yuan, et al. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2019; 4:61
[xviii] Scagliotti GV, et al. Cancer Treat Rev. 2015;41(6):465-475.
[xix]McDougall ARA, et al. Devel Dynamics. 2015;244:99-109
[xx] Mito R, et al. Pathology International. 2020; 70(5):287-294
[xxi] Mito R, et al. Pathology International. 2020; 70(5):287-294.
[xxii] McDougall ARA, et al. Devel Dynamics. 2015;244:99-109
[xxiii] Inamura K, et al. Oncotarget. 2017; 8(17):28725-28735.
[xxiv] Mito R, et al. Pathology International. 2020; 70(5):287-294.
[xxv] American Cancer Society. Treating NSCLC. Accessed September 2021.
[xxvi] Okajima D. et al. Mol Cancer Ther. Accessed September 2021
