Dopo la recente approvazione UE di trastuzumab deruxtecan (ENHERTU®) come terapia mirata per il carcinoma mammario metastatico, l’anticorpo monoclonale coniugato di Daiichi Sankyo Astrazeneca mostra una promettente attività antitumorale anche nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico con iper-espressione di HER2. I dati aggiornati del trial di Fase II DESTINY-Lung01 sono stati presentati alla Conferenza Mondiale sul cancro al polmone (WCLC2021), insieme a quelli altrettanto promettenti del trial di fase I TROPION-PanTumor01, che sperimenta datopotamab deruxtecan, un altro ADC della pipeline che agisce contro la mutazione TROP2 nello stesso setting di NSCLC
Tokyo, Monaco e Basking Ridge – (5 febbraio 2021) – Nuovi dati su trastuzumab deruxtecan (ENHERTU), l’anticorpo monoclonale coniugato anti-HER2 di Daiichi Sankyo e AstraZeneca basato sulla tecnologia DXd, dimostrano risultati incoraggianti in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico (NSCLC). Durante la Conferenza Mondiale sul Cancro al Polmone (WCLC2021) ospitata dall’Associazione internazionale per lo studio del cancro al polmone (IASLC), un’analisi ad interim della coorte con iper-espressione di HER2 del trial di Fase II DESTINY-Lung01 ha infatti mostrato una evidenza preliminare di attività antitumorale da parte di trastuzumab deruxtecan. L’ADC è stato recentemente approvato in UE per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2 positivo.
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro tra uomini e donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutte le morti per cancro a livello globale, e l’80-85% dei casi è classificato come NSCLC.[i],[ii],[iii]
Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché solo il 6-10% vive oltre i cinque anni dalla diagnosi.[iv] Attualmente non ci sono terapie anti-HER2 approvate per questo tipo di carcinoma.
Nell'analisi ad interim della coorte 1 dello studio di fase II DESTINY-Lung01, l'endpoint primario della risposta obiettiva (ORR) confermata da una revisione centrale indipendente, è stato del 24,5% (12/49) per i pazienti altamente pre-trattati affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e iper- espressione di HER2 (definito come IHC3 + o IHC2 +) trattato con ENHERTU (6,4 mg / kg) (n = 49), al cutoff dei dati del 30 maggio 2020. Sono state osservate una risposta completa e 11 risposte parziali. I pazienti hanno raggiunto una DCR del 69,4% (34/49 pazienti [CI 95%, range, 54,6-81,8 pazienti]) con una PFS mediana di 5,4 mesi (IC 95%, range 2,8-7,0 mesi). Dopo un follow-up mediano di 6,1 mesi (range 0,4-18 mesi), la durata mediana stimata della risposta (DoR) è stata di 6 mesi (IC 95%, range 3,2-NE mesi) e la sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 11,3 mesi (95% CI, range 7,8-NE mesi).
Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità di ENHERTU in DESTINY-Lung01 ha confermato quello osservato in altri trial con lo stesso farmaco. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore (>15%) più comuni correlati al trattamento sono stati la neutropenia (20,4%). Sono stati riportati otto casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) correlate al trattamento, confermati da una commissione indipendente, inclusi due casi di grado 1, tre casi di grado 3, e tre decessi (grado 5).
I pazienti erano stati trattati con una mediana di tre precedenti linee di terapia (range, 1-8) con la maggior parte di essi sottoposti a chemioterapia a base di platino (91,8%), trattamento anti-PD-1 o PD-L1 (73,5%) o docetaxel (24,5 %). La durata mediana del trattamento è stata di 18 settimane (range, 3,0-57,1 settimane). Al cutoff dei dati del 30 maggio 2020, il 22% dei pazienti con NSCLC metastatico con iper-espressione di HER2 è rimasto in trattamento con ENHERTU.
Durante la Conferenza sono stati presentati anche i risultati aggiornati del trial di Fase I TROPION-PanTumor01, che mostrano una promettente attività clinica per datopotamab deruxtecan - un ADC realizzato sempre con la tecnologia DXd ma anti-TROP2 - in pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico.
"Lo sviluppo di terapie innovative per i pazienti con carcinoma polmonare, incluse quelle anti-HER2 e anti-TROP2, sono importanti poiché attualmente nel setting metastatico, a progressione da chemioterapia a base di platino e inibitori del checkpoint immunitario, rimangono poche opzioni terapeutiche. - Ha dichiarato Antoine Yver, MD, MSc, Vicepresidente esecutivo e Responsabile globale del dipartimento di Ricerca e sviluppo oncologico di Daiichi Sankyo - "Restiamo impegnati con AstraZeneca nel nostro audace piano di sviluppo di trastuzumab deruxtecan e di datopotamab deruxtecan ".
"Gli anticorpi monoclonali coniugati hanno il potenziale di trasformare gli attuali trattamenti mirati del carcinoma polmonare avanzato, e i primi dati di entrambi gli ADC suggeriscono un promettente beneficio durevole per i pazienti che hanno opzioni di trattamento limitate. - ha dichiarato Cristian Massacesi, Vicepresidente Senior, Capo del Late Stage Development del dipartimento Ricerca e Sviluppo in Oncologia di AstraZeneca - Trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan sono entrambi potenti ADC e attendiamo con impazienza ulteriori dati clinici da questi programmi di sviluppo in pazienti con carcinoma polmonare".
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Il Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutti i decessi per cancro.1 Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) corrisponde a circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone.2,3 Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è solo del 6-10%.4 Nel decennio scorso, l’introduzione di terapie mirate e di inibitori del checkpoint ha migliorato il panorama terapeutico per i pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico; tuttavia, per coloro che non sono eleggibili agli attuali trattamenti o per coloro i quali il cancro continua a progredire sono necessari nuovi approcci terapeutici.[v] Attualmente, nessun farmaco è specificamente approvato per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC con mutazione HER2.
L’HER2 è una proteina recettore di membrana tirosin-chinasico presente sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumori, tra cui polmonare, mammario, gastrico e colorettale, di cui promuove la crescita. In alcuni tumori, la iper-espressione di HER2 è associata ad una specifica alterazione genetica di HER2 conosciuta come amplificazione ed è associata ad una malattia aggressiva con una prognosi infausta.[vi] L’iper-espressione dell’HER2 è osservata in 1/3 dei pazienti affetti da NSCLC. [vii],[viii] Altre alterazioni genetiche di HER2 (chiamate mutazioni HER2) sono state identificate nel NSCLC, specificamente adenocarcinomi, come target molecolari distinti e sono presenti in circa 2-4% dei pazienti affetti da NSCLC. 11,[ix],[x],[xi] Tali mutazioni genetiche HER2 acquisite sono state associate alla crescita delle cellule tumorali e a prognosi infausta in maniera indipendente.13,14
Il TROP2 (antigene 2 della superficie cellulare del trofoblasto) è una glicoproteina transmembrana che è iper-espressa in molti tumori [xii]. L'espressione di TROP2 è stata associata a una scarsa sopravvivenza globale e libera da malattia in diversi tipi di tumori solidi. Fino al 64% degli adenocarcinomi e fino al 75% degli NSCLC squamosi presentano una espressione del TROP2. [xiii],[xiv],[xv]
Lo studio DESTINY-Lung01
DESTINY-Lung01 è uno studio globale di fase II, in aperto, multicentrico, a due coorti, che valuta la sicurezza e l'efficacia di ENHERTU in 170 pazienti affetti da NSCLC non squamoso non resecabile e metastatico con mutazione HER2 (6.4 mg/kg) o iper- espressione di HER2 (definito come IHC 3+ o IHC 2+, 6.4 mg/kg and 5.4 mg/kg). I pazienti arruolati dovevano aver progredito ad una o più terapie sistemiche tra cui chemioterapia, terapia molecolare mirata o immunoterapia. L'endpoint primario è ORR valutato da una commissione centrale indipendente. Gli endpoint secondari chiave includono DoR, DCR, PFS e OS.
ENHERTU
ENHERTU (5,4 mg /kg) è approvato negli Stati Uniti con valutazione accelerata, e in UE e in Giappone con autorizzazione condizionata, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sullo studio DESTINY-Breast01. ENHERTU (6,4 mg /kg) è anche approvato in U.S.A. e Giappone per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2-positivo avanzato o recidivante non resecabile, che è progredito dopo un regime di trattamento contenente trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Il Programma di Sviluppo Clinico ENHERTU
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso a livello globale con nove studi registrativi che valutano l’efficacia e la sicurezza di ENHERTU in monoterapia per il trattamento di diversi tumori con espressione di HER2, inclusi i carcinomi mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con ENHERTU in associazione con altri trattamenti anti-cancro, quali l’immunoterapia.
Nel maggio 2020, ENHERTU ha anche ricevuto una BTD negli U.S.A per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) che presentino una mutazione di HER2 e progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino. In USA Non è ancora approvato per il carcinoma polmonare.
La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
Trastuzumab deruxtecan (ENHERTU) e datopotamab deruxtecan (Dato-DXd; DS-1062), sono i due principali ADC della pipeline oncologica di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica ADC di AstraZeneca.
Ogni ADC è progettato utilizzando la tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo per portare la chemioterapia all'interno delle cellule tumorali che esprimono uno specifico antigene della superficie cellulare. Sia ENHERTU (un ADC anti-HER2) che datopotamab deruxtecan (un ADC anti- TROP2) sono costituiti da un anticorpo monoclonale coniugato al carico di un inibitore della topoisomerasi I, un derivato exatecan, tramite un legame stabile a base tetrapeptidica, scindibile
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan (un ADC anti-HER2), a cui si aggiunge datopotamab deruxtecan (un ADC anti-TROP2) a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura dei due ADC.
Daiichi Sankyo Cancer Enterprise
La missione di Daiichi Sankyo Enterprise in ambito oncologico è far leva su una ricerca scientifica innovativa spingendosi oltre il pensiero scientifico tradizionale, al fine di sviluppare trattamenti significativi per i pazienti affetti da cancro. L’azienda è impegnata a trasformare la scienza in valore per i pazienti, e questo impegno permea ogni sua scelta. Ancorata alla sua nuova tecnologia DXd dei farmaci anticorpo-coniugati (ADC), la ricerca di Daiichi Sankyo include laboratori di bio/immuno-oncologia in Giappone e Plexxikon Inc., il suo centro di R&S specializzato sulla struttura delle “small molecules” a Berkeley (California). Per maggiori informazioni, consultare www.DSCancerEnterprise.com
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Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un Gruppo attivamente impegnato nello sviluppo e diffusione di terapie farmaceutiche innovative con la mission di migliorare a livello globale gli standard di cura e colmare i diversi bisogni ancora non soddisfatti dei pazienti, facendo leva su una ricerca scientifica e una tecnologia di prima classe. Con più di 100 anni di esperienza scientifica e una presenza in più di 20 Paesi, Daiichi Sankyo e i suoi 15.000 dipendenti in tutto il mondo, contano su una ricca eredità di innovazione e una robusta linea di farmaci promettenti per aiutare le persone. Oltre a mantenere il suo solido portafoglio di farmaci per il trattamento delle malattie cardiovascolari, e con la Vision del Gruppo al 2025 di diventare una “Global Pharma Innovator con vantaggi competitivi in area oncologica”, Daiichi Sankyo è impegnata nella creazione di nuove terapie per l’oncologia e in altre aree di ricerca incentrate su malattie rare e disordini immunitari. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it
[i] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Available at http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed January 2021.
[ii] ASCO. Cancer.net. Lung Cancer – Non-Small Cell. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer/view-all. Accessed January 2021.
[iii] Cheema PK, et al. Curr Oncol. 2019;26(1):37-42.
[iv] Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2016; 11(1):39–51.
[v] Economopoulou P, et al. Ann Transl Med 2018 Apr; 6(8):138.
[vi] The National Comprehensive Care Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Non-Small Cell Lung Cancer Version 3. 2020.
[vii] Hirsch FR, et al. Lancet Long Engl. 2017;389:299-311.
[ix] Liu S, et al. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2594-2604.
[xi] Li BT, et al. J Thorac Oncol. 11(3):414-9.
[xii] Inamura K, et al. Oncotarget. 2017; 8(17):28725-28735.
[xiii] Pak M, et al. World J Surg Oncol. 2012; 10:53.
[xiv] Li Z, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 470:197-204.
